Em um futuro próximo, as taxas de fertilidade caem em todo o mundo por conta da poluição e de doenças sexualmente transmissíveis. Em meio ao caos, o governo totalitário da República de Gileade, uma teonomia cristã que domina o que um dia foi o território dos Estados Unidos em meio a uma guerra civil ainda em curso. A sociedade é organizada por líderes sedentos por poder ao longo de um regime novo, militarizado, hierárquico e fanático, com novas castas sociais, nas quais as mulheres são brutalmente subjugadas e, por lei, não têm permissão para trabalhar, possuir propriedades, controlar dinheiro ou até mesmo ler. A infertilidade mundial resultou no recrutamento das poucas mulheres fecundas remanescentes em Gileade, chamadas de "servas" (Handmaid), de acordo com uma interpretação extremista dos contos bíblicos. Elas são designadas para as casas da elite governante, onde devem se submeter a estupros ritualizados com seus mestres masculinos para engravidar e ter filhos para aqueles homens e suas respectivas esposas.

June Osborne, renomeada como Offred (De Fred) (Elisabeth Moss), é a serva atribuída à casa do Comandante Fred Waterford (Joseph Fiennes) e de sua esposa Serena Joy Waterford (Yvonne Strahovski). Ela está sujeita às regras mais rigorosas e uma vigilância constante; uma palavra ou ação imprópria de sua parte pode levar a sua execução. Offred, que tem o nome de seu mestre masculino assim como todas as Handmaids, pode se lembrar do "tempo de antes", quando era casada com uma filha e tinha seu próprio nome e identidade, mas tudo o que ela pode fazer com segurança agora é seguir as regras de Gileade na esperança de que algum dia possa viver livre e se reunir com sua filha novamente. Os Waterfords, principais atores no surgimento da República de Gileade, têm seus próprios conflitos com as realidades da sociedade que ajudaram a criar.